Tratamiento con TRIAC en pacientes pediátricos con deficiencia de MCT8 / Treatment with TRIAC in pediatric patients with MCT8

Los transportadores de monocarboxilatos (MCT) permiten el ingreso celular de hormonas tiroideas, especialmente en el sistema nervioso central (SNC), donde son indispensables para el neurodesarrollo. La deficiencia de MCT8 produce la combinación de hipotiroidismo en SNC e hipertiroidismo periférico, caracterizada por T3 elevada. El único tratamiento actualmente disponible es el ácido 3,3',5-triyodotiroacético (TRIAC), un análogo de hormonas tiroideas que tiene como objetivo mejorar la tirotoxicosis periférica y prevenir la progresión del deterioro neurológico. En el presente artículo, se evalúan las características clínicas, imagenológicas, bioquímicas y genéticas de 4 pacientes con deficiencia de MCT8 tratados con TRIAC hasta la fecha, las dosis utilizadas y la respuesta al tratamiento.

Monocarboxylate transporters (MCTs) allow the cellular entry of thyroid hormones, especially into the central nervous system (CNS), where they are crucial for neurodevelopment. MCT8 deficiency results in the combination of hypothyroidism in the CNS and peripheral hyperthyroidism, characterized by elevated T3 levels. The only treatment currently available is 3,3',5-triiodothyroacetic acid (TRIAC), a thyroid hormone analogue aimed at improving peripheral thyrotoxicosis and preventing the progression of neurological impairment. Here we assess the clinical, imaging, biochemical, and genetic characteristics of 4 patients with MCT8 deficiency who have received TRIAC to date, the doses used, and the response to treatment.

Presentación atípica de un prolactinoma gigante en un adolescente de 15 años / Atypical presentation of a giant prolactinoma in a 15-year-old boy

El prolactinoma gigante es un adenoma pituitario poco frecuente caracterizado por su gran invasión local. Se reporta el caso de un varón de 15 años de edad con dolor retroocular izquierdo y exoftalmos ipsilateral de 4 meses de evolución secundario a un tumor en la base del cráneo que invadía la órbita. Los estudios hormonales revelaron prolactina sérica de 6913,7 ng/ml (valor normal < 20), que confirmó el diagnóstico de prolactinoma gigante. El paciente inició un tratamiento con el agonista dopaminérgico cabergolina en dosis crecientes. Luego de 7 meses de seguimiento, la prolactina había descendido a 349,8 ng/ml y el volumen del tumor se redujo un 70%, sin efectos adversos al tratamiento. El paciente se encontraba asintomático y había reiniciado la pubertad. La rápida remisión de los síntomas sin necesidad de tratamientos invasores subraya la importancia de considerar el diagnóstico de prolactinoma entre los posibles diagnósticos diferenciales de tumor de la base del cráneo.

Giant prolactinomas are rare pituitary adenomas characterized by their great local invasion. In this paper, we report a 15-year-old male with left retro-ocular pain and ipsilateral exophthalmos of 4 months of evolution, secondary to a tumour in the base of the skull that invaded the orbit. Hormonal studies revealed serum prolactin of 6913,7 ng/ml (normal value < 20), confirming the diagnosis of giant prolactinoma. The patient started treatment with the dopaminergic agonist cabergoline in increasing doses. After 7 months of follow-up the prolactin had decreased to 349.8 ng/ml and the tumor volume was reduced by 70%, without presenting adverse effects to the treatment. The patient was asymptomatic and had restarted puberty. The rapid remission of symptoms without the need for invasive treatments underlines the importance of considering the diagnosis of prolactinoma among the possible differential diagnoses of tumor of the skull base.

Función gonadal en niños y adolescentes nacidos con restricción del crecimiento intrauterino / Gonadal function in children and adolescents born with restriction of intrauterine growth

Los niños con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) presentan en la vida posnatal una serie de alteraciones metabólicas y hormonales, y tienen predisposición al desarrollo de obesidad, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. La exposición a un ambiente intrauterino desfavorable en fases críticas del desarrollo puede tener un efecto deletéreo sobre la gónada en formación. Se realizó una revisión bibliográfica y puesta al día sobre la posible asociación entre RCIU y alteraciones de la función gonadal en niños y adolescentes de ambos sexos. Para facilitar la actualización, se dividió por etapas en: 1, prenatal; 2, posnatal y prepuberal; 3, puberal, y 4, adulta. La mayoría de los niños que nacen muy prematuros o con muy bajo peso al nacer hacen una transición sin obstáculos desde la infancia a la edad adulta con respecto a la salud reproductiva. Sin embargo, en los varones se puede observar criptorquidia, hipospadias, cáncer testicular y menor fertilidad, y en las niñas, pubertad y menarca temprana, hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico. Existen datos controvertidos y se necesitan más estudios para aclarar la relación entre el RCIU y la función hipotálamo-hipófiso-gonadal.

Low birth weight due to intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with an increased risk of obesity, hypertension, cardiovascular disease, insulin resistance, and type 2 diabetes during postnatal life. Exposure to an unfavourable intrauterine environment in critical phases of development may have a deleterious effect on the forming gonad. The objective was to carry out a bibliographic review and update on the possible association between IUGR and alterations of gonadal function in children and adolescents of both sexes. To facilitate the update, this was divided into stages: 1, prenatal; 2, postnatal and pre-pubertal; 3, puberal, and 4, adult. Most children born preterm or with low birth weight make a normal transition from childhood to adulthood with respect to reproductive health. However, cryptorchidism, hypospadias, testicular cancer and lower fertility could be observed in boys, and early puberty and menarche, hyperandrogenism and polycystic ovarian syndrome in girls. However, the data are controversial, and further studies are needed to clarify the relationship between IUGR and pituitary gonadal function.

Nueva mutación heterocigota en el gen de la proteína regulatoria aguda de la esteroideogénesis (StAR) en un paciente 46,XY con hiperplasia adrenal congénita lipoidea / [Novel heterozygous mutation in the steroidogenic acute regulatory protein gene in a 46,XY patient with congenital lipoid adrenal hyperplasia].

StAR facilitates cholesterol entry into the mitochondria as part of the transduceosome complex. Recessive mutations in the gen STAR cause classic and nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. The aim of the study was to analyze the molecular consequences of a novel heterozygous STAR mutation in a 46,XY patient with ambiguous genitalia and adrenal insufficiency. We found a de novo heterozygous IVS-2A>G STAR mutation and the reported heterozygous p.G146A SF1 polymorphism with normal CYP11A1, FDXR, FDX1, VDAC1 and TSPO genes. RT-PCR and sequencing from patient’s testicular RNA showed a -exon2 transcript and the wild-type (WT) transcript. Both 37 kDa precursor and 30 kDa mature protein were detected in COS-7 cell transfected with mutant and WT plasmids. Immunofluorescence showed almost no co-localization of mitochondria and mutant protein (delta22-59StAR). Delta22-59StAR activity was 65±13

of WT. Cotransfection with WT and delta22-59StAR plasmids reduced WT activity by 62.0

± 13.9. Novel splice-junction heterozygous STAR mutation (IVS-2A>G) resulted in the in-frame loss of amino acids 22 to 59 in the N-terminal mitochondrial targeting signal. A misfolded p.G22_L59delStAR might interfere with WT StAR activity by blocking the transduceosome complex, causing an autosomal dominant form of StAR deficiency, explaining the clinical phenotype.

El splicing alternativo del exón 5 de la citocromo p450 aromatasa podría ser un mecanismo de regulación de la producción de estrógenos en humanos / Exon 5 alternative splicing of the cytochrome P450 aromatase could be a regulatory mechanism for estrogen production in humans

La enzima P450 aromatasa (P450Aro) participa en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos. La mutación c655G>A, descripta en forma heterocigota en una niña y en forma homocigota en un hombre adulto, ambos con déficit de aromatasa, genera la disrupción del sitio dador de splicing exón5-intrón5. Se ha postulado que la retención del intrón5 y la generación de una proteína truncada inactiva serían las consecuencias de esta mutación. Sorpresivamente, la paciente presentó desarrollo espontáneo de mamas y niveles puberales de estradiol, sugiriendo una actividad aromatasa (AA) residual. En principio postulamos que la mutación c655G>A generaría la pérdida del exón5 con conservación del marco de lectura, generándose una proteína con menor actividad que podría explicar el déficit parcial. La expresión del ARNm sin exón5 (ARNm- E5) en linfocitos de la paciente sugiere una asociación entre la pérdida del exón y la presencia de la mutación; posteriormente confirmada realizando ensayos de splicing en células Y1. Sin embargo, la expresión del cDNAE5 en células Y1 presentó una AA nula que no explicaría un déficit parcial. La expresión del ARNm-E5 fue detectada en placenta, testículo y adrenal humanos como una variante de splicing normal. Estos resultados indicarían la ocurrencia de splicing alternativo (SA) en la zona codificante de P450Aro como un posible mecanismo regulador de la producción de estrógenos en tejidos esteroidogénicos humanos. La mutación c655G>A podría alterar los mecanismos fisiológicos reguladores del SA del exón5 favoreciendo su exclusión. De esta forma, bajos niveles de ARNm+E5 podrían expresarse aun en presencia de la mutación explicando el fenotipo de déficit parcial observado en la paciente.

P450 aromatase (P450Aro), involved in androgen to estrogen conversion, is encoded by the CYP19 gene. P450Aro c655G>A mutation described in heterozygous form in a girl and in homozygous form in an adult male with P450Aro deficiency results in an aberrant splicing due to disruption of a donor splice site. A truncated inactive protein would be expected if intron5 is retained. Surprisingly, the girl described with this mutation showed spontaneous breast development and pubertal estradiol (E2) levels suggesting residual P450Aro activity (AA). Formerly, we postulate the in frame E5 skipping as a consequence of this mutation generating a protein with some degree of activity. When P450Aro mRNA expression was analysed from patient's lymphocytes, an aberrant spliced mRNA lacking E5 (-E5mRNA) was detected, suggesting an association between E5 skipping and the presence of the mutation. Splicing assays in Y1 cells confirmed this association. -Ex5 cDNA expression in Y1 cells resulted in an inactive protein that could not explain patient's phenotype. Exon 5 might be predicted as a poorly defined exon suggesting a susceptibility to splicing mutations and physiological alternative splicing (AS) events. Therefore, -Ex5mRNA was assessed as a natural occurring alternative transcript in normal human steroidogenic tissues. As P450Aro -E5mRNA expression was detected in human term placenta, prepubertal testis and prepubertal adrenal, we might speculate that AS of P450Aro coding region would occur in humans and would be involved in the complex AA regulation. Furthermore, tissue specific regulation of AS might suggest low expression of +E5mRNA from the c655G>A allele explaining residual AA evidenced in the affected girl.